Références
Auteurs : Park, B.S., Song, D.H., Kim, H.M., Choi, B.-S., Lee, H., Lee, J.-O.
Publication :
"Crystal structure of the human TLR4-human MD-2-E.coli LPS Ra complex"
in Nature 2009 nº458
pages 1191-5 PubMed
Source : PDB Identifiant : 3FXI
Modification :Les N-acétyl-glucosamines du fichier original ont été supprimés de façon à pouvoir sélectionner plus facilement les LPS par le mot clé "LIGAND"
Classification
Organisme d'origine : Homme
Catégorie :
Description
Les macrophages possèdent plusieurs types de récepteurs membranaires capables de reconnaître quelques molécules caractéristiques de microorganismes. Parmi ces récepteurs se trouvent les protéines TLR (Toll Like Receptor) nommées ainsi en raison de leur ressemblance avec la protéine Toll découverte chez la drosophile d'abord pour son implication dans le développement embryonnaire puis pour son rôle immunitaire.
Il existe dans l'espèce humaine une dizaine de classes de récepteurs TLR différentes (à comparer aux millions d'immunoglobines ou de récepteurs T différents produits par les lymphocytes) qui reconnaissent un spectre assez large de motifs antigéniques (PAMP pour Pathogen Associated Molecular Patterns). Le TLR-4 présent dans ce modèle (chaînes A et B) reconnaît le constituant principal de la membrane externe des bactéries Gram- : le LPS (LipoPolySaccharides) appelé aussi endotoxine.
L'endotoxine est une molécule formée de 3 parties : une partie lipidique (Lipide A) ancrée dans la membrane contenant des chaînes d'acides gras (6 dans ce modèle) reliées à deux glucides, un coeur interne constitué de glucides et une chaîne antigénique glucidique utilisée pour déterminer les sérotypes bactériens (non visible sur ce modèle)
Figure 1 : structure de l'endotoxine d'E. coli présente dans ce modèle. Les atomes de carbones sont colorés de façon à repérer les différentes parties : en gris foncé les chaînes lipidiques (identifiées DAO, FTT et MYR), en gris clairs les glucides de la partie Lipide A, en orange les glucides de la partie coeur interne.
La liaison entre TLR4 et endotoxine n'est possible que si le LPS a été d'abord fixé sur un corécepteur membranaire MD2 (chaînes C et D). La liaison du LPS à TLR4 et MD2 permet le rapprochement et la liaison de deux chaînes de TLR4 (dimérisation) dont les domaines intracytoplasmique réagissent pour initier une cascade de signaux déclenchant le processus inflammatoire.
Ce modèle ne présente que la partie extracellulaire des récepteurs TLR4. Les deux chaînes de TLR ont une forme caractéristique en fer à cheval. Les molécules de MD2 et d'endotoxine (LPS) sont associés au TLR sur sa face interne.
Figure 2 : structure générale du complexe.
Les chaînes lipidiques (hydrophobes) de l'endotoxine (identifiable par le mot clé LIGAND) établissent des contacts avec une large poche hydrophobe de MD2.
Figure 3 : structure de l'association entre MD2 et endotoxine. Les chaînes lipidiques (gris foncé) sont "prises en sandwich" dans une poche hydrophobe (acide aminés couleur lie de vin) du récepteur MD2 (rose) La protéine MD2 interragit avec les acides aminés de la face interne d'un récepteur TLR4. Quelques acides aminés à chaîne latérale basique (chargées positivement) de la face latérale du TLR4 réalisent des liaisons salines avec les groupements phosphates (chargés négativement) du LPS.
Figure 4 : structure de l'association entre MD2, endotoxine et une chaîne du TLR4. Voir suppra pour les détails des colorations du complexe MD2-endotoxine. Les groupements en contacts entre TLR4 et MD2 (bleu clair et rose), TLR4 et LPS (bleu foncé) sont affichés en sphères.
Une autre chaîne de TLR4 peut interragir avec ce complexe en réalisant un contact hydrophobe avec les acides gras du LPS qui ne sont pas rentrés dans la poche hydrophobe du récepteur MD2. Cela conduit à la formation d'un dimère de TLR4 responsable de la formation d'un signal intracellulaire à l'origine d'une réponse inflammatoire intense (utilisé en laboratoire pour induire la production de cyclooxygénase par exemple)
Figure 5 : Détail des contacts entre deux chaînes de TLR4 (bleu et vert), une chaîne de MD2 et une endotoxine. Cf. supra pour les significations des colorations. Les acides aminés du TLR entrant en contact avec les acides gras de l'endotoxine sont affichés en sphère et colorés en vert foncé.Visualisation en ligne
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