Références
Auteurs : Loll, P.J., Picot, D., Garavito, R.M.
Publication :
"The Structural Basis of Aspirin Activity Inferred from the Crystal Structure of Inactivated Prostaglandin H2 Synthase"
in Nature structural biology 1995 nº2
pages 637-43 PubMed
Source : PDB Identifiant : 1pth
Modification :Une seule des deux sous-unités a été conservée. Les hétéroatomes NAG, BOG et une molécule d'eau ont été supprimés
Classification
Organisme d'origine : Mouton
Catégorie :
organique >
protide >
protéine >
enzyme >
oxydoréductase >
Action d'un anti-inflammatoire, l'aspirine, sur la cyclo-oxygénase 1
Description
Les cyclo-oxygénases sont des enzymes qui catalysent la première étape d'une cascade de signaux intracellulaires (enzyme COX-1) ou extracellulaires (enzyme COX-2), impliqués entre autres, dans les mécanismes inflammatoires. Au cours de cette première étape, l'acide arachidonique est converti en PGH2 (ProstaGlandine H2).
La réaction est catalysée par la Tyrosine en position 385 dans le site actif. L'acide arachidonique s'introduit dans ce site actif par un canal.
Ce modèle présente le résultat de l'action d'un dérivé analoque de l'aspirine (acide 2-bromo-acétoxy-benzoïque). Il montre la présence d'acide salicylique (repéré SAL) dans le canal du site actif, et la transformation chimique de la Sérine 530 bordant ce canal.
Figure 1 : Enzyme Cox1 affichée en sphère. L'acide salycilique complexée à l'enzyme apparaît en rouge
Figure 2 : L'enzyme Cox1 affichée en "spaghetti" laisse apparaître l'acide salycilique (rouge), la sérine 530 (en bleu) acétylée (bordeaux), à proximité de la tyrosine 385 catalytique (en jaune). L'hème intervenant dans la réaction d'oxydo-réduction est en rose, il est localisé dans une poche ouverte sur l'extérieur de l'enzyme.
En effet, cette sérine a reçu le radical Bromo-acétyl de l'analoque de l'aspirine, ce qui a pour effet d'alonger sa chaîne latérale et d'encombrer le canal du site actif. La partie acide salycilique restante à l'issue de cette réaction est visible à l'intérieur du canal.
Figure 3 : Vue en coupe du complexe affiché en sphères. On peut distinguer dans le canal fermé par la tyrosine 385 catalytique (jaune) la présence des produits de la réaction entre l'aspirine et la sérine 530 (en rouge et bordeaux)
Figure 4 : coupe du complexe affiché en sphères (la partie supérieure a été ôtée de façon à laisser voir le canal. Mêmes colorations que sur les figures 2 à 4 ci-dessus.Ainsi l'accès au site actif par l'acide arachidonique est bloqué, la formation de prostaglandines s'arrête, ce qui réduit l'inflammation.
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