Références
Auteurs : A.W.R. Serohijos, T. Hegedus, A.A. Aleksandrov, L. He, L. Cui, N.V. Dokholyan, J.R. Riordan
Source :
Détails
: http://dokhlab.unc.edu/research/CFTR/home.html
Classification
Organisme d'origine : Homme
Catégorie :
organique >
protide >
protéine >
transporteur >
canal ionique >
Canal transporteur des ions Chlorure : la protéine CFTR
Description
Ce modèle théorique du canal CFTR (pour Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) a été obtenu par modélisation moléculaire en utilisant des modèles expérimentaux de protéines homologues appartenant à la famille des transporteurs ABC (ATP Binding Cassette).
Les mutations génétiques responsables d'un défaut de la protéine CFTR peuvent conduire à la mucoviscidose, maladie génétique autosomale récessive la plus fréquente en France. Parmis toutes les mutations connues, la délétion du codon 508 qui contrôle l'incorporation d'une phénylalanine, est la plus fréquente (72 à 90% des cas selon les sources) ΔF508. Elle entraîne des anomalies dans la structure de la protéine qui bloquent sa production de façon précoce (au niveau du réticulum endoplasmique) ou conduisent à la mise en place de transporteurs instables et partiellement fonctionnels rapidement dégradés par endocytose.
La protéine CFTR est formée d'une chaîne unique de 1480 acides aminés. Ce modèle ne présente pas les portions 1-80, 286-310, 1076-1128 ni 1431-1480.
Structure de la protéine CFTR (magenta : hélices α ; jaune : feuillets β)
La structure tridimensionnelle de la protéine montre une portion constituée de motifs en hélice et correspondant aux domaines transmembranaires (MSD1 et MSD2 - Membrane Spaning Domain). Ils sont surmontés par deux domaines intracellulaires capables de se lier à l'ATP, appelés NBD1 et NBD2 (Nucleotide Binding Domain). Enfin, une région régulatrice (R) leur est juxtaposée.
Les 5 domaines de la protéine CFTR : MSD1, NBD1, R, MSD2, NBD2
La banque de données Uniprot donne les références suivantes pour l'étendue des domaines :
- 81-365 : MSD1
- 423-646 : NBD1
- 859-1155 : MSD2
- 1210-1443 : NBD2
- Le domaine R n'est pas identifié sur Uniprot, il s'étend entre les résidus 680-850
Selon les auteurs de ce modèle, la phénylalanine en position 508 qui appartient au domaine NBD1, se trouverait en interaction avec 4 acides aminés localisés sur une boucle appartenant au domaine MSD2.
Position de l'acide aminé 508 (en jaune) dans le modèle. Les acides aminés du domaine MSD2 en contact sont représentés en rose.
Vue de détail du contact entre Phénylalanine 508 et les acides aminés du domaine MSD2. Les disques symbolisent les interactions entre les acides aminés.
L'importance de ce site pour l'assemblage convenable de la protéine a été confirmée par des expériences de mutagenèse créant une liaison covalente entre ces deux domaines (substitution par des cystéines afin de former des ponts-dissulfures entre ces domaines). Par ailleurs, ce site serait également essentiel au mécanisme d'ouverture du canal. En effet, l'hydrolyse de l'ATPau niveau des domaines NBD déclanche un changement de conformation des domaines transmembranaires, ce qui permet l'ouverture du canal et le passage des ions chlorure. Les auteurs de ce modèle ont montré que le remplacement des contacts "faibles" entre les acides aminés de la zone entourant la Phe508 par des liaisons covalentes, bloque l'ouverture du canal.
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